Вирус оспы имеет клеточное строение

Вирусы – неклеточная форма жизни

Вирус (от лат. virus — яд) — простейшая форма жизни, микроскопическая частица, представляющая собой молекулы нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), заключенные в белковую оболочку (капсид) и способные инфицировать живые организмы.

Вирусы, за редким исключением, содержат только один тип нуклеиновой кислоты: либо ДНК, либо РНК (некоторые, например мимивирусы, имеют оба типа молекул).

Вирусы являются облигатными паразитами, так как не способны размножаться вне клетки. Вне клетки вирусные частицы ведут себя как химические вещества.

В настоящее время известны вирусы, размножающиеся в клетках растений, животных, грибов и бактерий (последних обычно называют бактериофагами). Обнаружены также вирусы, поражающие другие вирусы (вирусы-сателлиты).

Вирус оспы имеет клеточное строение

Рис. 1 Бактериофаг

Впервые существование вируса (как нового типа возбудителя болезней) доказал в 1892 г. русский ученый Д. И. Ивановский. После многолетних исследований заболеваний растений табака в работе, датированной 1892 г., Д. И. Ивановский приходит к выводу, что табачная мозаика вызывается «бактериями, проходящими через фильтр Шамберлана, которые, однако, не способны расти на искусственных субстратах».

Пять лет спустя, при изучении заболеваний крупного рогатого скота, а именно ящура, был выделен аналогичный фильтрующийся микроорганизм. А в 1898 г., при воспроизведении опытов Д. Ивановского голландским ботаником М. Бейеринком, он назвал такие микроорганизмы «фильтрующимися вирусами». В сокращенном виде это название и стало обозначать данную группу микроорганизмов.

В 1901 г. было обнаружено первое вирусное заболевание человека — желтая лихорадка. Это открытие было сделано американским военным хирургом У. Ридом и его коллегами.

В 1911 г. Фрэнсис Раус доказал вирусную природу рака — саркомы Рауса (лишь в 1966 г., спустя 55 лет, ему была вручена за это открытие Нобелевская премия по физиологии и медицине).

В последующие годы изучение вирусов сыграло важнейшую роль в развитии эпидемиологии, иммунологии, молекулярной генетики и других разделов биологии. Так, эксперимент Херши и Чейза стал решающим доказательством роли ДНК в передаче наследственных свойств. В разные годы еще как минимум шесть Нобелевских премий по физиологии и медицине и три Нобелевских премии по химии были вручены за исследования, непосредственно связанные с изучением вирусов.

В 2002 г. в Нью-Йоркском университете был создан первый синтетический вирус (вирус полиомиелита).

Строение вирусов

Просто организованные вирусы состоят из нуклеиновой кислоты и нескольких белков, образующих вокруг нее оболочку — капсид. Примеров таких вирусов является вирус табачной мозаики. Его капсид содержит один вид белка с небольшой молекулярной массой.

Вирус оспы имеет клеточное строение

Рис. 2 Вирус табачной мозаики

Сложно организованные вирусы имеют дополнительную оболочку — белковую или липопротеиновую; иногда в наружных оболочках сложных вирусов помимо белков содержатся углеводы. Примером сложно организованных вирусов служат возбудители гриппа и герпеса. Их наружная оболочка — это фрагмент ядерной или цитоплазматической мембраны клетки-хозяина, из которой вирус выходит во внеклеточную среду.

Вирус оспы имеет клеточное строение

Рис. 3 Вирус гриппа

Распространение вирусов на Земле

Вирусы являются одной из самых распространенных форм существования органической материи на планете по численности: воды мирового океана содержат колоссальное количество бактериофагов (около 250 миллионов частиц на миллилитр воды), их общая численность в океане — около 4× , а численность вирусов (бактериофагов) в донных отложениях океана практически не зависит от глубины и всюду очень высока. В океане обитают сотни тысяч видов (штаммов) вирусов, подавляющее большинство которых не описаны и тем более не изучены. Вирусы играют важную роль в регуляции численности популяций некоторых видов живых организмов (например, вирус дикования раз в несколько лет сокращает численность песцов в несколько раз).

Генетические связи и происхождение вирусов

Вирусы имеют генетические связи с представителями флоры и фауны Земли. Согласно последним исследованиям, геном человека более чем на 32 % состоит из информации, кодируемой вирусподобными элементами и транспозонами. С помощью вирусов может происходить так называемый горизонтальный перенос генов (ксенология), то есть передача генетической информации не от непосредственных родителей к своему потомству, а между двумя неродственными (или даже относящимися к разным видам) особями. Так, в геноме высших приматов существует белок синцитин, который, как считается, был привнесен ретровирусом. Иногда вирусы образуют с животными симбиоз. Так, например, яд некоторых паразитических ос содержит структуры, называемые поли-ДНК-вирусами (Polydirus, PDV), имеющие вирусное происхождение.

Вирусы — сборная группа, не имеющая общего предка. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих происхождение вирусов.

Считается, что крупные ДНК-содержащие вирусы происходят от более сложных (и, возможно, клеточных, таких как современные микоплазмы и риккетсии), внутриклеточных паразитов, утративших значительную часть своего генома. И действительно, некоторые крупные ДНК-содержащие вирусы (мимивирус, вирус оспы) кодируют функционально избыточные, на первый взгляд, ферменты, по-видимому, оставшиеся им в наследство от более сложных форм существования. Следует также отметить, что некоторые вирусные белки не обнаруживают никакой гомологии с белками бактерий, архей и эукариот, что свидетельствует о сравнительно давнем обособлении этой группы.

ДНК-содержащие бактериофаги и некоторые ДНК-содержащие вирусы эукариот, возможно, происходят от мобильных элементов — участков ДНК, способных к самостоятельной репликации в клетке.

Происхождение некоторых РНК-содержащих вирусов связывают с вироидами. Вироиды представляют собой высокоструктурированные кольцевые фрагменты РНК, реплицируемые клеточной РНК-полимеразой. Считается, что вироиды представляют собой «сбежавшие интроны» — вырезанные в ходе сплайсинга незначащие участки мРНК, которые случайно приобрели способность к репликации. Белков вироиды не кодируют. Считается, что приобретение вироидами кодирующих участков (открытой рамки считывания) и привело к появлению первых РНК-содержащих вирусов. И действительно, известны примеры вирусов, содержащих выраженные вироидподобные участки (вирус гепатита Дельта).

Читайте также:  Симптомы при ветрянной оспе

Вирусные частицы (вирионы) представляют собой белковую капсулу — капсид, содержащую геном вируса, представленный одной или несколькими молекулами ДНК или РНК. Капсид построен из капсомеров — белковых комплексов, состоящих, в свою очередь, из протомеров. Нуклеиновая кислота в комплексе с белками обозначается термином нуклеокапсид. Некоторые вирусы имеют также внешнюю липидную оболочку. Размеры различных вирусов колеблются от 20 (парвовирусы) до 500 (мимивирусы) и более нанометров. Вирионы часто имеют правильную геометрическую форму (икосаэдр, цилиндр). Такая структура капсида предусматривает идентичность связей между составляющими ее белками, и, следовательно, может быть построена из стандартных белков одного или нескольких видов, что позволяет вирусу экономить место в геноме.

Процесс вирусного инфицирования

Условно процесс вирусного инфицирования в масштабах одной клетки можно разбить на несколько взаимоперекрывающихся этапов:

• проникновение в клетку

• перепрограммирование клетки

• персистенция (переход в неактивное состояние)

• создание новых вирусных компонентов

• созревание новых вирусных частиц и их выход из клетки

ПРОНИКНОВЕНИЕ В КЛЕТКУ

На этом этапе вирусу необходимо доставить внутрь клетки свою генетическую информацию. Некоторые вирусы переносят также собственные белки, необходимые для ее реализации. Различные вирусы для проникновения в клетку используют разные стратегии: например, пикорнавирусы впрыскивают свою РНК через плазматическую мембрану, а вирионы ортомиксовирусов захватываются клеткой в ходе эндоцитоза, попадают в кислую среду лизосом, где происходит их окончательное созревание (депротеинизация вирусной частицы), после чего РНК в комплексе с вирусными белками преодолевает лизосомальную мембрану и попадает в цитоплазму. Вирусы также различаются по локализации их репликации, часть вирусов (например, те же пикорнавирусы) размножается в цитоплазме клетки, а часть (например, ортомиксовирусы) — в ее ядре.

ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЕ КЛЕТКИ

При заражении вирусом в клетке активируются специальные механизмы противовирусной защиты. Зараженные клетки начинают синтезировать сигнальные молекулы — интерфероны, переводящие окружающие здоровые клетки в противовирусное состояние и активирующие системы иммунитета. Повреждения, вызываемые размножением вируса в клетке, могут быть обнаружены системами внутреннего клеточного контроля, и такая клетка должна будет «покончить жизнь самоубийством» в ходе процесса, называемого апоптозом или программируемой клеточной смерти. От способности вируса преодолевать системы противовирусной защиты напрямую зависит его выживание. Неудивительно, что многие вирусы (например, пикорнавирусы, флавивирусы) в ходе эволюции приобрели способность подавлять синтез интерферонов, апоптозную программу и т.д.

Кроме подавления противовирусной защиты вирусы стремятся создать в клетке максимально благоприятные условия для развития своего потомства.

ПРИМЕР ПЕРЕПРОГРАММИРОВАНИЯ СИСТЕМ КЛЕТКИ-ХОЗЯИНА

Хрестоматийным примером перепрограммирования систем клетки-хозяина является трансляция РНК энтеровирусов (семейство пикорнавирусы). Вирусная протеаза расщепляет клеточный белок eIF4G, необходимый для инициации трансляции подавляющего большинства клеточных мРНК (транслирующихся по так называемому кэп-зависимому механизму). При этом инициация трансляции РНК самого вируса происходит другим способом (IRES-зависимый механизм), для которого вполне достаточно отрезанного фрагмента eIF4G. Таким образом, вирусные РНК приобретают эксклюзивные «права» и не конкурируют за рибосомы с клеточными.

ПЕРСИСТЕНЦИЯ

Некоторые вирусы могут переходить в латентное состояние (так называемая персистенция для вирусов эукариот или лизогения для бактериофагов — вирусов бактерий), слабо вмешиваясь в процессы, происходящие в клетке, и активироваться лишь при определенных условиях. Так построена, например, стратегия размножения некоторых бактериофагов — до тех пор, пока зараженная клетка находится в благоприятной среде, фаг не убивает ее, наследуется дочерними клетками и нередко интегрируется в клеточный геном. Однако при попадании зараженной лизогенным фагом бактерии в неблагоприятную среду возбудитель захватывает контроль над клеточными процессами, так что клетка начинает производить материалы, из которых строятся новые фаги (так называемая литическая стадия). Клетка превращается в фабрику, способную производить многие тысячи фагов. Зрелые частицы, выходя из клетки, разрывают клеточную мембрану, тем самым убивая клетку. С персистенцией вирусов (например, паповавирусов) связаны некоторые онкологические заболевания.

СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВИРУСНЫХ КОМПОНЕНТОВ

Размножение вирусов в самом общем случае предусматривает три процесса:

  1. Транскрипция вирусного генома, то есть синтез вирусной мРНК.

  2. Ее трансляция, то есть синтез вирусных белков.

  3. Репликация вирусного генома (в некоторых случаях, когда генетическая информация вируса закодирована в виде РНК, геномная РНК одновременно играет роль мРНК, и, следовательно, процесс транскрипции в паразитируемой клетке не происходит за ненадобностью).

У многих вирусов существуют системы контроля, обеспечивающие оптимальное расходование биоматериалов клетки-хозяина. Например, когда вирусной мРНК накоплено достаточно, транскрипция вирусного генома подавляется, а репликация, напротив, активируется.

СОЗРЕВАНИЕ ВИРИОНОВ И ВЫХОД ИЗ КЛЕТКИ

В конце концов новосинтезированные геномные РНК или ДНК одеваются соответствующими белками и выходят из клетки. Следует сказать, что активно размножающийся вирус не всегда убивает клетку-хозяина. В некоторых случаях (например, ортомиксовирусы) дочерние вирусы отпочковываются от плазматической мембраны, не вызывая ее разрыва. Таким образом, клетка может продолжать жить и продуцировать вирус.

Источник

Поксвирусы: Вирус оспы человека

Медицинский эксперт статьи

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Читайте также:  Ветряная оспа этапы развития

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Семейство Poxviridae (англ. рох — оспа + вирусы) включает два подсемейства: Chordopoxvirinae, куда входят вирусы оспы позвоночных, и Entomopoxvirinae, объединяющее вирусы оспы насекомых. Подсемейство вирусов оспы позвоночных, в свою очередь, включает 6 самостоятельных родов и несколько неклассифицированных вирусов. Представители каждого рода имеют общие антигены и способны к генетической рекомбинации. Роды отличаются друг от друга по процентному содержанию и свойствам ДНК, расположению и форме нитеобразных структур на внешней оболочке вириона, устойчивости к эфиру, гемагглютинирующим свойствам и другим признакам.

[1], [2], [3], [4], [5]

Структура Поксвирусы: Вирус оспы человека

Представители рода Orthopoxvirus — вирусы натуральной оспы, оспы обезьян и осповакцины. Вирус натуральной оспы вызывает особо опасную инфекцию человека, которая усилиями мирового сообщества ликвидирована в середине 70-х гг. XX в. Вирус оспы обезьян патогенен не только для приматов: описаны случаи у людей, по течению напоминающие натуральную оспу. Учитывая это обстоятельство, полезно иметь общие представления о микробиологии натуральной оспы.

Наиболее изученным представителем рода Orthopoxvirus является вирус осповакцины, который произошел либо от вируса коровьей оспы, либо от вируса натуральной оспы. Он адаптирован к организму человека и долгое время использовался как первая живая вирусная вакцина.

Вирус натуральной оспы и другие представители этого рода — самые крупные из всех известных вирусов животных. Это один из самых высокоорганизованных вирусов животных, приближающийся по строению некоторых структур к бактериям. Вирион имеет форму кирпича с несколько закругленными углами и размер 250- 450 нм. Он состоит из хорошо различимой сердцевины (нуклеоида, или ядра), содержащей геномную двунитевую линейную молекулу ДНК с молекулярной массой 130-200 МД, ассоциированную с белками. По обе стороны от нуклеоида расположены овальные структуры, называемые белковыми телами. Сердцевина и боковые тела окружены четко различимой поверхностной оболочкой с характерной бороздчатой структурой. Стенка сердцевины состоит из внутренней гладкой мембраны толщиной 5 нм и наружного слоя из регулярно расположенных цилиндрических субъединиц. Вирус имеет химический состав, напоминающий бактериальный: он содержит не только белок и ДНК, но и нейтральные жиры, фосфолипиды, углеводы.

Поксвирусы — единственные из ДНК-содержащих вирусов, размножающиеся в цитоплазме клетки-хозяина. Цикл репродукции вируса складывается из следующих основных этапов. После адсорбции на поверхности чувствительной клетки вирус проникает в цитоплазму путем рецепторопосредованного эндоцитоза, и далее происходит двухэтапное «раздевание» вириона: сначала под действием протеаз клетки разрушается наружная оболочка, происходит частичная транскрипция и синтез сверхранних мРНК, кодирующих синтез белка, ответственного за дальнейшее раздевание. Параллельно с этим идет репликация вДНК. Дочерние копии ДНК транскрибируются, синтезируются поздние мРНК. Затем идет трансляция, и синтезируется около 80 вирусспецифических белков с молекулярной массой от 8 до 240 кД. Часть из них (около 30) является структурными белками, остальные — ферменты и растворимые антигены. Особенностью размножения поксвирусов можно считать модификацию ими клеточных структур, которые превращаются в специализированные «фабрики», где происходит постепенное созревание новых вирусных частиц. Созревшее вирусное потомство покидает клетку либо при ее лизисе, либо путем отпочковывания. Цикл репродукции вирусов оспы занимает около 6-7 ч.

Вирус оспы обладает гемагглютинирующими свойствами; гемагглютинин состоит из трех гликопротеидов. Важнейшими антигенами являются: NP-нуклеопротеидный, общий для всего семейства; термолабильный (Л) и термостабильный (С), а также растворимые антигены.

Поксвирусы выдерживают высушивание (особенно в патологическом материале) в течение многих месяцев при комнатной температуре, устойчивы к эфиру, в 50 % растворе этанола при комнатной температуре инактивируются в течение 1 ч, а в 50 % растворе глицерина при температуре 4 °С сохраняются в течение нескольких лет. Устойчивы к большинству дезинфицирующих веществ: 1 %-ный фенол или и 2 %-ный формальдегид при комнатной температуре инактивируют их только в течение 24 ч, 5 %-ный хлорамин — в течение 2 ч.

К вирусу натуральной оспы восприимчивы человек, а также обезьяны. При экспериментальном заражении в мозг новорожденных мышей развивается генерализованная инфекция, заканчивающаяся летально; для взрослых мышей вирус непатогеген. Он хорошо размножается в куриных эмбрионах при заражении на хорионаллантоисную оболочку, в амнион, в желточный мешок и аллантоисную полость. На хорионаллантоисной оболочке 10-12-дневных куриных эмбрионов вирус натуральной оспы дает мелкие белые бляшки; вирус осповакцины вызывает поражения больших размеров, с черной впадиной в центре, вызванной некрозом. Важным дифференциальным признаком вируса натуральной оспы является предельная температура размножения вируса в курином эмбрионе 38,5 °С.

К вирусу натуральной оспы чувствительны первичные и перевиваемые культуры клеток, полученные от человека, обезьян и других животных. На культуре клеток опухолевого происхождения (HeLa, Vero) вирус натуральной оспы образует мелкие бляшки пролиферативного типа, в то время как при заражении вирусом оспы обезьян клеток Vero выявляются круглые, с литическим центром бляшки. В клетках почки эмбриона свиньи вирус натуральной оспы способен вызывать четкий цитопатический эффект, которого не бывает при заражении этих клеток вирусом оспы обезьян. В клетках HeLa вирус натуральной оспы вызывает круглоклеточную дегенерацию, тогда как вирусы оспы обезьян и верблюдов вызывают дегенерацию с образованием многоядерных клеток.

[6], [7], [8]

Патогенез

У людей, выздоровевших после оспы, иммунитет сохраняется пожизненно. Длительный стойкий иммунитет формируется и после вакцинации. 2 в основном гуморальный, вируснейтрализующие антитела появляются уже через несколько дней после начала заболевания, однако не препятствуют прогрессирующему распространению кожных проявлений: больной может умереть на пустулезной стадии, имея высокий уровень антител в крови. За создаваемый путем вакцинации искусственный иммунитет также отвечают антитела, появляющиеся на 8-9-й день после иммунизации и достигающие максимальных титров через 2-3 нед.

Читайте также:  Когда нет иммунитета при оспе

Клеточный иммунитет играет не меньшую роль, чем циркулирующие антитела. Установлено, что у лиц с гипогаммаглобулинемией биосинтеза антител не происходит, но они становятся невосприимчивыми к вирусу оспы. В основе такого клеточного иммунитета лежит активность Т-цитотоксических лимфоцитов.

[9], [10], [11]

Эпидемиология

Источник инфекции — больной человек. Подавляющее большинство не привитых против оспы или непереболевших людей чувствительны к этой инфекции. Натуральная оспа чаще всего передается воздушно-капельным путем, но не исключено заражение и контактным путем (через одежду, полотенце, постель, предметы обихода). Больной заразен для окружающих в течение всего периода развития сыпи, вплоть до отпадения последних корочек, но наиболее опасен в первые 8-10 дней, когда имеются поражения на слизистых оболочках.

[12], [13], [14], [15]

Симптомы

Входные ворота инфекции — слизистая оболочка верхних дыхательных путей. Первичное размножение вируса происходит в лимфоидной ткани глоточного кольца, затем на короткое время вирус проникает в кровь и инфицирует клетки ретикулоэндотелиальной ткани (СМФ). Вирус там размножается, и опять возникает вирусемия, но более интенсивная и продолжительная. Дерматотропное действие вируса связано с его способностью проникать из кровяного русла в эпидермис, вызывать раннюю пролиферацию шиловидных клеток и характерную дегенерацию клеток мальпигиева слоя.

Инкубационный период составляет 8-18 дней. Натуральная оспа начинается остро: головные боли, боли в мышцах, прострация, лихорадка. Через 2-4 дня на слизистой оболочке полости рта и коже появляется характерная сыпь — все элементы почти одновременно, локализуются больше на лице и конечностях. Сыпь проходит стадии макулы, папулы, пузырька и пустулы, затем образуется корочка (струп), после отпадения которой остается рубец. С появлением сыпи температура снижается и вновь повышается на стадии пустулы. От появления сыпи до отпадения корочек проходит около 3 нед. При таком классическом тяжелом течении (variola major) летальность во время эпидемий может достигать 40 %: при более легкой форме заболевания — алястрим (variola minor) — летальность не превышает 1-2 %.

Диагностика

Диагностика натурльной оспы может проводиться вирусоскопическим, вирусологическим и серологическим методами. Наиболее эффективным и быстрым методом является непосредственная электронная микроскопия материала, взятого из элементов сыпи до стадии пустул, так как количество вируса на этой стадии резко уменьшается. При световой микроскопии в препаратах из содержимого пузырьков обнаруживаются крупные клетки с тельцами Гварниери, которые представляют собой цитоплазматические включения овальной формы около ядра клетки, обычно гомогенные и ацидофильные, реже гранулированные и с неправильными очертаниями. Тельца Гварниери — это «фабрики», где происходит размножение вируса оспы. В мазках, приготовленных из содержимого оспенных пузырьков и окрашенных по методу М. Морозова, обнаруживаются вирионы оспы — тельца Пашена.

Для выделения и идентификации вируса используют заражение 12-14-дневных куриных эмбрионов на хорион-аллантоисную оболочку, где вирус образует мелкие белесые бляшки, а также заражают культуры клеток для обнаружения цитопатического эффекта, постановки реакции гемадсорбции или иммунофлуоресценции. Материал для заражения — кровь, отделяемое носоглотки, соскобы кожных элементов сыпи, корочки, а также секционный материал.

Специфический антиген вируса оспы может быть обнаружен в мазках-отпечатках из элементов сыпи и отделяемого носоглотки с помощью непрямой иммунофлуоресценции. В материале из элементов сыпи антиген может быть определен с помощью иммунодиффузии, РСК или ИФМ.

Уже после первой недели заболевания удается обнаруживать вируснейтрализующие, комплементсвязывающие антитела и гемагглютинины. Наличие комплемент-связывающих антител считается наиболее достоверным признаком оспы, так как они у вакцинированных редко сохраняются дольше 12 мес.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Лечение

С целью специфического лечения и профилактики используется метисазон (марборан) — препарат, подавляющий внутриклеточную репродукцию вируса оспы. Он особенно эффективен на ранних стадиях заболевания и в инкубационном периоде.

История человеческой цивилизации помнит много эпидемий и пандемий натуральной оспы. Только в Европе до конца XVIII в. от оспы погибло не менее 150 млн человек. После получения Э. Дженнером (1796 ) вакцины против оспы началась активная борьба с этой болезнью, которая закончилась полной ее ликвидацией. В Советском Союзе оспа была ликвидирована в 1936 г., но за счет завозных случаев она регистрировалась до 1960 г. В 1958 г. по инициативе делегации СССР на ассамблее ВОЗ была принята резолюция об искоренении оспы во всем мире, а в 1967 г. ВОЗ приняла интенсифицированную программу искоренения оспы. Широкую материальную помощь этой программе оказали СССР, США, Швеция. СССР не только оказал помощь специалистами, работавшими во многих эндемичных странах, но и поставил безвозмездно около 1,5 млрд доз оспенной вакцины. Использовалась вакцина, представленная живым вирусом осповакцины, выращенным на кое теленка, затем очищенным и высушенным. Хорошие результаты также давали культуральная и эмбриональная (ововакцина) живые вакцины. Для профилактики и лечения осложнений, возникающих иногда при вакцинации, применяли противооспенный донорский иммуноглобулин (10 % раствор в физиологическом растворе гамма-глобулиновой фракции крови доноров, специально ревакцинированных против оспы) и иммуноглобулин крови человека, титрованный на содержание противооспенных антител.

[24], [25]

Источник