Пигментный обмен при надпеченочной желтухе
73.Нарушение пигментного обмена при желтухах: надпеченочной, печеночной, подпеченочной.
В организме под влиянием различных факторов может нарушаться образование, превращение и выведение билирубина. Повышение содержания билирубина в крови ведет к отложению его в тканях, в том числе в коже и слизистых, и вызывает их окрашивание в желто-коричневый цвет. Эти состояния называют желтухами.
Различают:
гемолитическую (или надпеченочную) желтуху,
паренхиматозную (или печеночную) желтуху,
обтурационную (механическую или подпеченочную желтуху).
Кроме того, выделяют физиологическую желтуху новорожденных и гемолитическую болезнь новорожденных.
Гемолитическая (надпеченочная) желтуха — возникает при массивном внутрисосудистом или тканевом распаде эритроцитов (переливание несовместимой по группе и резус-фактору крови и т.д.). Большое количество свободного билирубина, поступающего из клеток ретикулоэндотелиальной системы в кровоток, не успевает обезвреживаться в печени, поэтому в крови сохраняется высокий уровень этого билирубина. Фекалии из-за избытка выделяемого стеркобилина интенсивно окрашиваются, в моче содержится много стеркобилина, окрашивающего мочу в интенсивный оранжево-желтый цвет.
Паренхиматозная (печеночная) желтуха возникает вследствие повреждения клеток печени (вирусами, токсическими гепатотропными соединениями, при циррозах), приводящего к снижению образования связанного билирубина. Однако, в результате повреждения паренхимы печени желчь, а вместе с ней и связанный билирубин, поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь. Таким образом, в крови при печеночной желтухе увеличивается содержание как связанного, так и свободного билирубина. Фекалии из-за небольшого количества выделяющегося стеркобилина слабо окрашены, в моче содержится уробилин, так как поврежденная ткань печени не способна окислить всосавшийся мезобилиноген. Моча приобретает цвет «крепко заваренного чая» из-за появления в моче связанного билирубина.
Механическая (подпеченочная) желтуха возникает при нарушении оттока желчи в кишечник (желчнокаменная болезнь, опухоль головки поджелудочной железы). Из-за переполнения желчных путей происходит выход связанного билирубина из клеток печени обратно в кровь. В крови резко повышается содержание связанного билирубина, который, как хорошо растворимое соединение, выделяется в больших количествах с мочой, в результате моча приобретает цвет «крепко заваренного чая». Кал, в котором отсутствуют желчные пигменты, приобретает серовато-белый, глинистый цвет. В моче уробилиногенов и стеркобилиногенов нет.
Физиологическая желтуха новорожденных. У плода и у новорожденного количество эритроцитов и содержание гемоглобина в эритроцитах в расчете на единицу массы тела больше, чем у взрослых. В течение нескольких недель после рождения количество гемоглобина в крови новорожденного приближается к величине, характерной для взрослых. В этот период относительная скорость распада эритроцитов больше, чем в последующее время. В то же время имеется возрастной недостаток фермента конъюгации билирубина — глюкуронилтрансферазы, что приводит к повышению свободного билирубина в крови. Физиологическая желтуха новорожденных обычно проходит через 2 недели по мере увеличения количества глюкуронилтрансферазы. У недоношенных детей она продолжается дольше. Иногда у детей появляются судороги или необратимые расстройства нервной системы. Чтобы повысить активность глюкуронилтрансферазы, иногда прибегают к введению фенобарбитала,
который увеличивает количество фермента и уменьшает проявления желтухи.
Гемолитическая болезнь новорожденных развивается при резус-конфликте или при несовместимости по группе крови матери и плода. Гемолитическая болезнь новорожденных наблюдается у резус-отрицательных матерей, беременных резус-положительным плодом. Резус-фактор плода, попадая в кровь матери, способствует выработке антител на него. Антитела, попадая в кровь плода, взаимодействуют с резус-фактором, вызывая разрушение эритроцитов. Максимальный синтез и выброс антител происходит перед родами и в момент родов. При повторных беременностях резус-положительным плодом гемолиз эритроцитов может начаться уже внутриутробно. Длительное повышение свободного билирубина в крови оказывает токсическое влияние на развивающийся мозг. В тяжелых случаях гемолитической болезни новорожденных прибегают к заменному переливанию крови.
Источник
Роль печени в пигментном обмене
Рассмотрим только гемохромогенные пигменты, которые образуются в организме при распаде гемоглобина (в значительно меньшей степени при распаде миоглобина, цитохромов и др.). Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов, в частности в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа.
Как отмечалось (см. главу 13), начальным этапом распада гемоглобина является разрыв одного метинового мостика с образованием вердоглобина. В дальнейшем от молекулы вердоглобина отщепляются атом железа и белок глобин. В результате образуется биливердин, который представляет собой цепочку из четырех пиррольных колец, связанных метановыми мостиками. Затем биливердин, восстанавливаясь, превращается в билирубин — пигмент, выделяемый с желчью и поэтому называемый желчным пигментом. Образовавшийся билирубин называется непрямым (неконъю-гированным) билирубином. Он нерастворим в воде, дает непрямую реакцию с диазореактивом, т.е. реакция протекает только после предварительной обработки спиртом.
В печени билирубин соединяется (конъюгирует) с глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется ферментом УДФ-глюкуронилтранс-феразой, при этом глюкуроновая кислота вступает в реакцию в активной форме, т.е. в виде УДФГК. Образующийся глюкуронид билирубина получил название прямого билирубина (конъюгированный билирубин). Он растворим в воде и дает прямую реакцию с диазореактивом. Большая часть билирубина соединяется с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина:
Рис. 16.4. Нормальный обмен уробилиногеновых тел (схема).
Образовавшийся в печени прямой билирубин вместе с очень небольшой частью непрямого билирубина выводится с желчью в тонкую кишку. Здесь от прямого билирубина отщепляется глюкуроновая кислота и происходит его восстановление с последовательным образованием мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Принято считать, что около 10% билирубина восстанавливается до мезобилиногена на пути в тонкую кишку, т.е. во внепеченочных желчных путях и в желчном пузыре. Из тонкой кишки часть образовавшегося мезобилиногена (уробилиногена) резорбируется через кишечную стенку, попадает в воротную вену и током крови переносится в печень, где расщепляется полностью до ди- и трипирролов. Таким образом, в норме в общий круг кровообращения и мочу мезобилиноген не попадает.
Основное количество мезобилиногена из тонкой кишки поступает в толстую и здесь восстанавливается до стеркобилиногена при участии анаэробной микрофлоры. Образовавшийся стеркобилиноген в нижних отделах толстой кишки (в основном в прямой кишке) окисляется до стерко-билина и выделяется с калом. Лишь небольшая часть стеркобилиногена всасывается в систему нижней полой вены (попадает сначала в геморроидальные вены) и в дальнейшем выводится с мочой. Следовательно, в норме моча человека содержит следы стеркобилиногена (за сутки его выделяется с мочой до 4 мг). К сожалению, до последнего времени в клинической практике стеркобилиноген, содержащийся в нормальной моче, продолжают называть уробилиногеном. На рис. 16.4 схематично показаны пути образования уробилиногеновых тел в организме человека.
В клинической практике укоренился термин «уробилиноген мочи». Под этим термином следует понимать те производные билирубина (билиру-биноиды), которые обнаруживаются в моче. Положительная реакция на уробилиноген может быть обусловлена повышенным содержанием того или иного билирубиноида в моче и является, как правило, отражением патологии.
Определение в клинике содержания билирубина в крови (общего, непрямого и прямого), а также уробилиногена мочи имеет важное значение при дифференциальной диагностике желтух различной этиологии (рис. 16.5). При гемолитической желтухе («надпеченочной») вследствие повышенного гемолиза эритроцитов и разрушения гемоглобина происходит интенсивное образование непрямого билирубина в ретикулоэндотелиальной системе (см. рис. 16.5, б). Печень оказывается неспособной утилизировать такое большое количество непрямого билирубина, что приводит к его накоплению в крови и тканях. В печени при этом синтезируется повышенное количество прямого билирубина, который с желчью попадает в кишечник. В тонкой кишке в повышенных количествах образуется мезобилиноген и в последующем — стеркобилиноген. Всосавшаяся часть мезобилиногена утилизируется печенью, а резорбирующийся в толстой кишке стеркобилиноген выводится с мочой. Таким образом, для гемолитической желтухи в типичных случаях характерны следующие клинико-лабораторные показатели: повышение уровня общего и непрямого билирубина в крови, в моче — отсутствие билирубина (непрямой билирубин не фильтруется почками) и положительная реакция на уробилиноген (за счет повышенного попадания в кровь и мочу стеркобилиногена, а в тяжелых случаях — и за счет мезобилиногена, не утилизирующегося печенью); лимонно-желтый оттенок кожных покровов (сочетание желтухи и анемии); увеличение размеров селезенки; ярко окрашенный кал.
Рис. 16.5. Патогенез билирубинемий при различных патологических состояниях (схема). а — норма; б — гемолиз; в — застой в желчных капиллярах; г — поражение паренхиматозных клеток печени; 1 — кровеносный капилляр; 2 — клетки печени; 3 — желчный капилляр.
При механической (обтурационной, или «подпеченочной») желтухе (см. рис. 16.5, в) нарушен отток желчи (закупорка общего желчного протока камнем, рак головки поджелудочной железы). Это приводит к деструктивным изменениям в печени и попаданию элементов желчи (билирубин, холестерин, желчные кислоты) в кровь. При полной обтурации общего желчного протока желчь не попадает в кишечник, поэтому образования в кишечнике билирубиноидов не происходит, кал обесцвечен и реакция на уробилиноген мочи отрицательная. Таким образом, при механической желтухе в крови повышено количество общего билирубина (за счет прямого), увеличено содержание холестерина и желчных кислот, а в моче — высокий уровень билирубина (прямого). Клиническими особенностями обтурационной желтухи являются яркая желтушная окраска кожи, бесцветный кал, зуд кожи (раздражение нервных окончаний желчными кислотами, отлагающимися в коже). Следует заметить, что при длительно сохраняющейся механической желтухе могут существенно нарушаться функции печени, в том числе одна из главных — детоксикационная. В этом случае может произойти частичный «отказ» печени от непрямого билирубина, что может привести к его накоплению в крови. Иными словами, увеличение уровня фракции непрямого билирубина при механической желтухе является плохим прогностическим признаком.
При паренхиматозной («печеночной») желтухе (см. рис. 16.5, г), возникающей чаще всего при ее вирусном поражении, развиваются воспалительно-деструктивные процессы в печени, ведущие к нарушению ее функций. На начальных этапах гепатита процесс захвата и глюкуронирования непрямого билирубина сохраняется, однако образующийся прямой билирубин в условиях деструкции печеночной паренхимы частично попадает в большой круг кровообращения, что ведет к желтухе. Экскреция желчи также нарушена, билирубина в кишечник попадает меньше, чем в норме. Меньше обычного образуется мезобилиногена, и меньшее количество его всасывается в кишечнике. Однако даже это небольшое количество поступающего в печень мезобилиногена не усваивается ею. Мезобилиноген, «уклоняясь», попадает в кровь, а затем выделяется с мочой, что предопределяет положительную реакцию на уробилиноген. Количество образующегося стеркобилиногена также снижено, поэтому кал гипохоличный. Итак, при паренхиматозной желтухе отмечается повышение в крови концентрации общего билирубина, преимущественно за счет прямого. В кале снижено содержание стеркобилиногена. Реакция на уробилиноген мочи положительная за счет попадания в мочу мезобилиногена. Следует отметить, что при прогрессирующем гепатите, когда печень утрачивает свою детоксикационную функцию, в крови накапливается значительное количество и непрямого билирубина. Кроме того, при резко выраженном воспалении печени, ее «набухании», может произойти сдавление желчных капилляров и протоков, возникнуть внутрипеченочный холестаз, что придает паренхиматозной желтухе черты механической с соответствующей клинико-лабораторной картиной (ахоличный кал, отсутствие реакции на уробилиноген).
В табл. 16.2 приведены наиболее характерные сдвиги клинико-лабо-раторных показателей при различных типах желтух.
Следует иметь в виду, что в практике редко наблюдается желтуха какого-либо одного типа в «чистом» виде. Чаще встречается сочетание того или иного типа. Так, при выраженном гемолизе неизбежно страдают различные органы, в том числе и печень, что может привнести элементы паренхиматозной желтухи при гемолизе. В свою очередь паренхиматозная желтуха, как правило, включает в себя элементы механической. При механической желтухе, возникающей вследствие сдавливания большого сосочка двенадцатиперстной кишки (фатерова соска) при раке головки поджелудочной железы, неизбежен повышенный гемолиз как следствие раковой интоксикации.
Источник
ÂÅg9£m’#£ap!ÑÖÃ…ð¸(ŽðQ1αïιlž,`s¹ã€æ¾ét œ¶gOwC Ty¹VÝtÏV=‡Ú’H¤îÛ»ÆïÖéï³ðp»°©û!»UÄ~ݽ:àP¿C®Ãd9Ô*y8ï¾ý!#+°ÔâaãÖ¯› {B endstream endobj 6 0 obj 958 endobj 18 0 obj > stream xœµVMoÜ6E²q’ʆÛ$mμU:hÌùâǵ@/E.1ö-ö»» ¸@úÿJ+’2äÅZ/°æ’#ò½73úæËàóCçÝ×î[-€Ëß4ÙŽ??¸_ŽÝÝ}vÈ’ª;~é]»H.2ÄàÉºÞ Ç¿:b±pïŽv=•©»ûè!Äœê.¬§m0(ÅÛ·íò©6(ø)ôϵ?c»è¦fòÅ0″‘ŒýÕ0*dÕÀýËA€I(÷¯ÏAy¹,¿®»ß ‘0Ä?Ž¿Í¤+ܬE-|»äv1xqød{|$¹ÿýïr’hÂÐ`¹^×o†’ÀˆijPÕÈý(lôí8ÓÁ¶ÿg!€zÞAH]ŒÚð!0n 4ª•¡QI»`År»ú}+ë²~{Fà˜!‰âÅP((ªIPsýÆd *XæV+TR×ôÛÔì$µÿ¸]l6L^Ï` ‘7’™¾[-Ú€9¬»7C¯¼¿¼¯åóË´Œ¼,嶩HVÜÏúOSÖ5¨ªoue•·±Çîýªyjœ|X7z_»mDg¹!f.&WÐû¨©9ªqïߎg^쉿[h®†€ÞL¼w(ÅÐ’QØ’qrŒR]˜ ô¡üúyþ:|XýÇëw÷èw Á»¨Èè!Fïm|˜³GJE²uڻˤÆr%M‰¢¦n,eš¥²nôd{áHVšó-«ç3Í»-T¡y`¡NiånóægƒÜ$¤pµD#kW»C¡šÌƒ1åÕ¤ªÅóH9#©÷’nº±f «õfŽ3»- 3ÑZ’ÇYÑŽÅ Yvñ¡9Ö»Ë9äéꚥ˜Jñ~(O>·} éiHH~ª’ük²cÀö¡Ã «5ó+…>é£>¸e`»dÍia` Ê,@>˜†D=ù¥ÕA¯Äù×SàU¹ª†·+V+öê!óÔg›ñˆååGy‹??eyâZþÿ7òQw))mù®qA«;o×gª)’@{1Yr嬾S»«ôTÅôíp>-ÎC{¨lMEî±n¿»öùrûendstream endobj 19 0 obj 846 endobj 22 0 obj > stream xœ¥K·† QÖ†ãÄqÖ^µc¯MKšY|ç — -{«rr dÀù[ù þs©bO7«z8ÓäZºŒfšd½øÕ³õãNvŠþξ¥vÿ¾úñ*Ž†þä/ùçïßïþüpõæ»´ÓfôÞ¹Ýÿ®Ô˜R²ÓzaŒ»`ÆàìÞ_íwÃîÀÀhñqµ{øçÕÞÐWy=úbÙŸã6Z‡1Ú]°jôl5ÚÝÃßè_/èø¿ÊO•ßß|*Dkyœ×~Ôù¼·ûÏuð ÷_=•Ú?vçbÜß 5FûëòõƒmÔÖìo;:£¬Çó0B²:í¿ÆŸSŒÁñžaLÁÙ´ÿfðAøó?þzYÎ &Ï(ž$t™MP~ô’Íë…ÊûáF¯BÜJ;Ô w’÷ùÉo‡C]ÒÚ²/Oi#-‘&~ì¨5hOZƒ2ŽÛœE3B/c1¢Ôcw;.Ô®4Ú»¤³ÒTœÈ>CÊðÁêØA¨1(š^JABï3 ÅóÁ©8†Øp¸S#ÄÞô´R£Jû[&NÞ×d !a,/‡&m£ËngܨßäÄ¢ 1¾Ý¿&uD1!W€œ*¥§}.qgÁŽJÁ»=#©HÆ*g¯pR½œìËwÀ§»3öb£T}‹Æl»80’©ãŒN#Kœ$äÄxëÑÎÌp¼$HS>Û~Aœlù Ìþ‰69qÎö_öO°vâcÖ’•T¢Îfâ$Ù€Ôûm1k¤ ¿œÔBœ†ì9y¯Ñ4a±ÿó‡Bcà6}U*%1Õ&’« Ë7‰¼Æ¶Éý’ÂõÑäÀÍPËZsñÊÇ,jDĺ7ƒ¶£IFÜçvƒFmÈÓ›$òuç$3ÿX»›Ä·j’yÈX^G›ò¹ÃÓ €ûNòQI2œüÑì-Ç|γÅçèYRÞ’#l‹Ù@´tb’µ íC u™¸5ßžq‹·‹6^¯’æ0x½0©èwÄCåWŠóùE½ )mIõÚ’ vkn-Èòì9y†Þs»iXˆ’iµ»Ï’ÖqåѱˆàGÄÆKéÏ9!ô&ÎDÇŸ»ñÉGµK»ðRXj»¿ ‘»({¢Î[3uè!’]ØS9ÑèW»0ÅxKí9£g-;!HE)íÑ[±î§³ì~œ‡Å>¡ÁbÓÅæÚŒ1™3QPa41 FHfZêÙ…,&u½6.2¾6xÑx•B7]x™ÈZ];rŒ %»»Ê’³ ‘OTxq{@ÌG€Æ|óEG¾É0ݼ*þêU=Mɺ4Ú`¶ÁïFðÜBH»dpnç ËGm¸=Ï.ÁgéKÃ9¹»ÀÐùú:Ûæ˜Ú8‹’ú¸˜ÚL;žsLm «cW,»ÈúïwŠP»iŒ -ÏÁ÷ m1•ÅâzõimÊ0R]oº‹»í=‡ž†5öÌ)rñwÌ{ˆÄ… ±»ð5X½/ñÇËM-&ˆ«P£ÑnMe?¯sĪ&cB9âãÛÆ4A°õKÜ{™Ë¨/1Ivv|ÎÛ»sƒTâšàÏ;¾b;øÐ;ý§DGùÂY¹Ý¯ÃOÖ’-@;Ëë$ÊD›íÇÕß.XÀpß÷²Œ •CÆ2Â-AA¦½ZO ™Bô80Ä}µÈ†ãpŽZ’¨ ¢ÊŠ~=`ê#•Ì~Œ*ÿ™y‡öÚŠÎZ-ô-¸Œ‹ŒÜj¤Þó’;Bâ³¹Ü-îP&’0Ä9^»è@%åú/f½ëËt¿ÇÃwwT»göÖ¢v7á£Q¤²L-Ö5O»V Š>ʾ»qk© Ì’ÙM=»_Žê€MOµZNòk^ÀÀÒPûÙ&õÐTtå+§áUŽ—¤BĈ :$eRó’Ì& ón%ŸUô0u>žê‰Âg5• k/±3¥>Ú ä:’žÕ7¸½x$ -ÓWŸ+9&e ¨ÀYÝí|u¦’sSú’tç´,T»Á†QÝ3v źó_ eA[×ͬ-²rÕ-ž$m&re••C{lÛ»xsf?d¬sž>Ùjˆ¦Ãîfì»cBAL 4Ì-*-œóBÕ,¢;V‹˜M-ñäjÀwU7M¤ê #d‡{T/º©ÿ•´ärâẄ8†ÃøÇ,‰{1êWånÚH~uøOËŽca¥£ÎŒ˜»¸Í_M!(•@ 0ï‹N1 e}D&»b±}M¿êbÌùüö]Ö1е,ô5Ö‰Ìyªû•²!šx¼~j-«;
@œJ½4ƒË’1’z•4Õ’ƒ¡æqçÑÑ’?àG_ôŒÕ XÙ§Úf+Ž[¢ÁC†nA’ÔÿI¯T%81Ü·|A¦5Â]WʾGg 8!SFm¬ïky†S†~v}¿¢Ê»¦ÇµZÜ4®Ð§.‡RZYœèrŠÒIiöËl×w5£¥~äøèRâÕTó.`Â0*Q뀊,~ ßO»·«T° ÏÏÕö>s¾ÐÜÖÌST²œŠo¥?T8em½jûV3üJ¶¦p«]ÅàÅ}}Œ'»Âs>/aÈKàW®nN’ll¥LÔ´úc9þ>> ÅVZ®ì»4Ç ÔÆÞÃ].ÈòÃyÑx¶t’d°y,ê¡ùÅüBÏd†òÒ$ÞÎxªô4ÆzV{J²ø&O²Þœ·f•ïA.4ùd ¼¢øzªÞ7}’zÍÞ&•ã*Æ»hmÌ-^kXÍÉocã©XÃOÿ‰%[pììä’óÛÅÚcòÒ’° ÷½^Bî%x4 {ÇtÌñþLOr-¤j|ÎrÚJÔJ.z{,ù…»dY¦¹AGÓ1T€J9`TT3ëÂ$Qù¬Þ|+®Œ`§a¤°Í‡Ï»œ&B-Ñ{»x 0Ê4ðø…ö»³²ùª²» xêÃbøóÜQž SMÆôö8Pv:a{,¬ÌV®Xĵ¶56Ê^¡‹;‹^×Ç•Âç|ç°.fæ Âʻ۶èíúžæÒåô±Ïn0¥6Š¬WiÐœÊØ1¯ã!Õ.d;?nš«êöëeQ;¬w4Áº¥ÞïztñXçTš£{ÉL¦ÚäÂyÓ™x»§-°!p·SÜQ¨ãã»íµ€¥î·t§x.ç»×·ÕHGÿ|Û± PÈhs6M^ß9 ciÊs˜ª|‹rBµúX:iÙJø3c»ƒ!‡Q]Cò9á)‹ÔölÊS5}¡»úm/†»›ý|]{-ÆøÒï¤ÚçY Nµpb»æ«žËñ«e˜ªu=¢m©ºÑ« Ù4ô]2ùû/³ Ègõ'{GÕÈ঻s1BiõV«ûöþ %B‡V’¢s´ÂÎ-6tò‰ÆTïLm1A˜K¥èÒÓÜ’¿…â6Dr’,±VJ?¬ˆs]±ù[V|_MÙ]ë)üD†î㢻‹Îô³Áj)PÕ¢*Qb·³ëˆ^»šªâ~j*tñh’•‹V1à©zÄ»Bó»ìKYáX¾n/Y-{x;Äz‡ïÇœÉîD…¢Zu9½»ªWúéy{¦¹&éüN#ñö’ÄYa½u8õ7¹Æps°ºŠj)-í°zÜr:Y¸~ª1ô‹ž$Q¸k¼#B»¥_º fer~*ÉæȼÇÉA©´Û4Õ$Å#ëùÐò’4&vr,ù]Ùé½W œ²íUÖÉP 7ø.6j+:ËgƒŠ´*â ó¨ÎáµÃ1>Câ`»þ‰æ¼Á˜´ä-Z]´ OÐvØÿb2´¥‹MqôOlÑxtñ(Œÿ¹T÷nŸ*®41Vg£.ùE±ËÒÁ¦i¬IýCn›Ûˆ™ÚGËEø˜ìÜ+³÷_öì’¸FÆVã»Ëý¼ÈÊÔ/æTœmW^f!Zÿ7 rLy†±Sc˜6ôüéöQx(é©è¬2ñyñx£áŒÒŠr~[2ÄßáϨ&´üòóg»ÆL ¡èß`¡LŒøˆú×}28‹dš¸W»€2C©WÆoÆ$JÐÀ#$’ bÒôÂòòcÇ¥U9¶ì¼´eQÇ¥-‹>o¹´‰Æ•Ë»YMi½´ÙØ iêd pEåW»//õº ò'($LSѶ´|wš_î¶kŒ.3 1î*™Ü00A»âƒ¼8·tÍ…á’×DE-çeõ’§AgKòÖ`fßð»!’kwR»lBŽ,›í€šÜ¶VÌ›ä¢&kõ9*d«nŽ ¹-Î9ì7Wù©=Ä#c, äg5}¼˜ëÚžÐ-¯/@ÔÅœ ¨ûÆi{Ü‹L48å$»wëN&!q óWŸ¥{bVœÞ®+AÊí(¦Ð-TLAc™ŠåÚ8ýùÆÈœ mÎó´õEuûzùŠfmcOk³²
Œôöª.únÀÓÆ$0•ŽõtÛ£|-OS4E÷¨Ma§UX‰¹GÁ-QwÌ-N[Ädž|’#í+úHþüø@ (M¢¥¤;ϾžHºw‹(T¢¯e/B€ƒð=mFêu»¢- 8÷ðTœç¢A…´OˆSø@wd@Ê©rë›Øû ì½å»«BNkz•ÉPH°Ã½dVï’c=-Æꈱð̉C9@‹¢àœÄÃÃÓñ‰>LøñÁ²Gw‹ãß»=sŒ˜¸ˆFyqWêåY>ÿ£¨ç}:MVžón†ynm‹åUÓ؈JCœž0¥xRŽk£óýéTˆi{‡_ëéÎáˆìcÏÁ×»=üÀ»-½ #¿ÚEÁ¦5Búe8B•’¾=;j[_›Ö>œ»~»ë2#L’Ì J†Lð1f¾. [á93″ó¤3ɲ‹+Oš,š¨;½#¹…¼ÃB¸AAà£#Ó G±+Kî{Ty»=]ªšˆTâîhÎØî.¨,Ffj!À¢¨-XU YãþT¢.ÒXy¤*ÍŠÜ.ž>aGƦ㧋ò™âÖÀX›rcyÍF‡í-sGº-nŸXc;õ£/Çž÷ÆJkX| C¥$Ÿ#º’Í’vá9œ¬ AjÙ½Jª,ÂÈË…#º!¢öÇ-æ£K»fI-¥=»^Éãq˜-ÌÛcpìdCÎ…†»©ÀølEëË?öªû•)öŠÊæê§X÷gÿ¿á³8’KÝó,e~C…ÔE€¼Œ±S¥À¹µ[G]Ê{Àëo@«°’Qétpà[^ø†Í˜ÐQX»‘n87Ñ^UÏH)_QÏ.v…‡˜ irsù’íñ(9ßsGz Àå´Œ£ª{w¹^î_c^ÝFy¿E÷½3BŠŠÇòÜ+½ëe¬Üœ ‹DÄæ³aÝÐ-¸¨J!¶ «² ³Â92£µz36(Sêˆ-Ù˜«H9ïvµ(t¢>#J1ÃEÏ©8OÅÞï¼zýN½qvtÙÚŽÌh-Ç9;2úB8·ÂeÈ°+CKšná’oF’Éi±éR‹+äÜ{KCÿ!¹ß¤bqH&’ó»)²è^h[kÑ;á¶-SÈ®)»ûp@r Ƈ£ø>L udzC¤¬;‹òã(ËPÛ_Ó¯’->2Úû0ÉúÊ’Kt»?¹2]‰k7Ÿ1Š_eèšÛý÷óvóÿýrû½xendstream endobj 27 0 obj 1692 endobj 30 0 obj > stream xœµ=K®$¹q°$Ûš¶ÃÐâº[=o¦5V•F•Í?™ZðÆ;½ky%ÁŒ]F-Ðt9G™É&³Š’¯GÚÔ¼®»#È`ü?~V»6Ï ÿ¿~øÃ÷¯ÔóŸ^ýùUš,þ/ÿ’~þÃ÷ÏÿþñÕ‡ßÍÏÚN!xÿüñ^©ižgWVÐÏÉLé9Ú)ež?~ÿêò|ýø¿¯Œ5″ƒ¯«ç|uñø§¿ƒ]É2FMi6ú97…»¿÷¾gá{~òÖ9²]Zö3A?GXf¸Û§Ëß]oqŠsÔáò£«šŒU>þøz»Ö>ÙËO®v²Ú»ùò÷×››fãµ¹üÃÕMÚë/ÿxõ¾êÍüOÜÛѽƒŸTŒ¦ ñ à»ÁÞ¤ /Åß-¿aðl*Îóú›Ÿ^=îä»ìtK»JF_¾@èL4ÎLp~Êi}ùýÿ]ãdc°áòO¸…}¢½üó]ø줃ë^ÃŒµ* ¨åû±ssz9Jã»Üs˜5¬RN3eµ6³½¼Ãã2Þ§tùúzÓxÈáòå5L.ig/7 w¼âå»ëmž m.¯¯ÎYX4•ÝïÐi lo8]=§I+wù»å£Ã$E¤!ºÚ¿!ÈÖâjæ÷W¯ÔCÐŒ’Û¡«»y£Íä á×W þë»ðüåNðs ‘cÔp¬‰8¤‹Ã³ö@îóå ^@DÂDÉI±šáŸ8‰
Источник