Назальная ликворея и менингита

Пролактиномы являются наиболее распространенным типом секретирующих аденом гипофиза, составляя 30—50% от всех аденом гипофиза и 50—60% от всех функционально активных опухолей гипофиза, чаще пролактинсекретирующие аденомы гипофиза встречаются у женщин. Большинство пролактином обладают медленным ростом, располагаются эндоселлярно [1—4].

Однако в 40% случаев эти опухоли распространяются за пределы турецкого седла. По мере роста макропролактином, помимо эндокринных нарушений (синдром аменореи-лактореи у женщин, эректильная дисфункция у мужчин и бесплодие у пациентов обоих полов), появляются и неврологические расстройства, связанные с воздействием опухоли на окружающие нервные структуры [5]. В связи со стертой клинической картиной ряд опухолей могут достигать большого (36—59 мм) и гигантского (60 мм и более) размера (согласно классификации, принятой в ННПЦН) [6—8]. В большинстве случаев крупные пролактиномы разрушают структуры основания черепа, распространяясь в кавернозный синус, основную пазуху, носоглотку.

В настоящее время фармакологическая терапия пролактином агонистами дофамина (АДs) считается лечением выбора [9—11]. Они снижают/нормализуют уровень пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови и уменьшают размеры опухоли, что приводит к регрессу как эндокринологических, так и неврологических симптомов заболевания [12, 13]. Гигантские пролактиномы в большинстве случаев реагируют на эту медикаментозную терапию и уменьшаются в размерах в течение первых месяцев лечения [14]. Одним из редких, но опасных осложнений медикаментозного лечения пролактином с инвазивным ростом является назальная ликворея [15—18]. При лечении АДs уменьшение опухоли, исполняющей роль своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа, приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой (рис. 1). Рис. 1. Схематическое изображение развития ликвореи при уменьшении объема опухоли. а — эндоинфраселлярная опухоль гипофиза с разрушением костей основания черепа, 1 — опухоль, 2 — пазуха основной кости, 3 — базальные отделы лобных долей, 4 — передняя стенка основной пазухи, 5 — естественное соустье пазухи основной кости, 6 — цереброспинальная жидкость; б — развитие ликвореи вследствие уменьшения объема эндоинфраселлярной опухоли гипофиза. По данным литературы [16, 19], с начала консервативной терапии до появления назальной ликвореи обычно проходит около 4 мес, однако осложнение может развиться и позже: самый большой период между началом лечения АДs и появлением ликвореи составил 17 мес. Тактикой лечения при развитии подобного осложнения является пластика дефекта основания черепа с одномоментным, по возможности, удалением опухоли [20].

Мы представляем ретроспективный анализ 15 пациентов с макропролактиномами, оперированных в ННПЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко с 2005 по 2015 г. по поводу назальной ликвореи, возникшей на фоне первичной терапии АДs. Все пациенты были с опухолями больших и гигантских размеров (согласно классификации, принятой в ННПЦН).

Все пациенты были обследованы по стандартному протоколу, включающему клинические, лабораторные методы и методы нейровизуализации (МРТ). Помимо общеклинических анализов проводилось развернутое исследование гормонального статуса. Назальная ликворея подтверждена во всех случаях при осмотре ЛОР-врача, определении уровня глюкозы в отделяемой жидкости и КТ-цистер-нографии.

Клиническая симптоматика до начала лечения АДs была представлена хиазмальным синдромом (9 пациентов) и головной болью (10 пациентов), а также эндокринными нарушениями, в виде гиперпролактинемического гипогонадизма, у всех 15 больных.

Глазодвигательные нарушения в видe полной наружной офтальмоплегии слева были отмечены у одного пациента. У одного пациента отмечены экстрапирамидные нарушения в виде рефлексов «орального» автоматизма, псевдобульбарного синдрома, а также негрубая вторичная орально-стволовая симптоматика в виде координаторной и туловищной атаксии, связанные с компрессией ствола головного мозга опухолью (см. рис. 1).

Согласно протоколу, принятому в ННПЦН [8, 21], всем пациентам с диагностированной макропролактиномой назначается курс лечения каберголином в дозе 0,5 мг/нед с коррекцией его дозы под контролем уровня ПРЛ ежемесячно. Контрольное МРТ-исследование выполняется через 3—6 мес от начала лечения или ранее при появлении назальной ликвореи.

При выявлении назальной ликвореи пациент госпитализируется в ННПЦН для обследования, выявления ликворной фистулы, пластики дефекта и удаления (по возможности) опухоли.

С 2005 по 2015 г. в ННПЦН было проведено хирургическое лечение по поводу назальной ликвореи 15 пациентам (8 мужчин, 7 женщин) с пролактиномами больших и гигантских размеров (см. таблицу). Демографические, клинические и катамнестические данные пациентов Средний возраст пациентов составил 46,6 года (24—62 года). Средний уровень (медиана) ПРЛ в плазме крови до начала терапии АДs составил 87 000 (9969—2 218 283 мЕд/л). Медиана периода от начала терапии до развития назальной ликвореи составила 1 мес (5 дней — 6 лет 4 мес). У всех пациентов на фоне терапии каберголином, по данным МРТ, значительно уменьшился объем опухоли. У 5 пациентов к моменту развития назальной ликвореи регрессировали симптомы заболевания: хиазмальный синдром у 4 пациентов, цефалгический синдром у 4 пациентов, у одного пациента наблюдался регресс экстрапирамидных нарушений. Средний уровень (медиана) ПРЛ в плазме крови на момент развития ликвореи составил 3741 (58—30 911 мЕд/л).

Выраженность ликвореи была различной — от единичных капель при наклоне головы (или по утрам) до профузных выделений из носа постоянного характера. У 2 пациентов на фоне назальной ликвореи, продолжающейся и после отмены АДs, развился менингит.

Всем пациентам была выполнена трансназальная эндоскопическая пластика дефекта основания черепа, из них в 13 из 15 случаев с одномоментным удалением опухоли.

Учитывая положительный эффект от приема каберголина, а также инвазивный характер роста опухоли, тотальное удаление опухоли не являлось основной целью хирургического вмешательства, в связи с чем у 13 пациентов выполнено только парциальное удаление опухоли, а в 2 случаях удаление опухоли не производилось, так как на фоне лечения при МРТ отмечен значимый регресс опухоли и ее остаток имелся только в кавернозном синусе. У 14 пациентов ликворная фистула находилась в области разрушенного опухолью дна турецкого седла, а в одном случае дефект четко не был обнаружен. В 8 случаях выполнялась пластика с использованием аутожира, фасции и клея. В 7 случаях помимо аутожира, фасции и клея были использованы мукопериостальный лоскут и аутокость по стандартной принятой в НМИЦ нейрохирургии методике [22, 23]. Во всех случаях интраоперационно устанавливался наружный люмбальный дренаж, удаляемый через 5—6 дней после операции.

Катамнез прослежен у 14 пациентов. Средний период наблюдения составил 32 мес (от 3 до 103 мес). После оперативного лечения все пациенты продолжали получать каберголин. В 13 из 14 случаев не отмечено роста опухоли или выявлено ее уменьшение на фоне дальнейшего снижения уровня ПРЛ (или его нормализации). В одном случае у пациентки 62 лет с первичным положительным эффектом на фоне терапии каберголином в виде снижения уровня ПРЛ с 9969 до 1945 мЕд/л после оперативного лечения (парциальное удаление опухоли и пластика ликворной фистулы) через 3 года отмечался продолженный рост опухоли с ухудшением зрительных функций до амавроза на OS и с повышением уровня ПРЛ до 35 618 мЕд/л на фоне максимальных доз каберголина (3,5 мг/нед). Клиническая ситуация была расценена как развитие вторичной резистентности к каберголину. Пациентке проведено повторное эндоскопическое эндоназальное парциальное удаление опухоли с последующими рекомендациями проведения стереотаксической радиотерапии.

В 13 случаях рецидива назальной ликвореи после выполненной пластики основания черепа не наблюдалось. В одном случае у 48-летней пациентки с гигантской пролактиномой отмечен эпизод назальной ликвореи через 2,5 года после операции. В связи с отказом пациентки от повторного хирургического лечения доза каберголина уменьшена до 0,125 мг/нед, после чего ликворея прекратилась. На этом фоне размеры опухоли, по данным МРТ, не увеличиваются, однако сохраняется гиперпролактинемия 143 500 мЕд/л. На фоне пробного неоднократного увеличения дозы каберголина до 0,25 мг/нед у пациентки вновь отмечались эпизоды назальной ликвореи.

На рис. 2 представлены Рис. 2. а, б — МРТ до начала терапии каберголином; в, г — уменьшение размеров опухоли на фоне терапии каберголином и появление ликвореи; д, е — МРТ через 2 года после операции по поводу профузной назальной ликвореи. МРТ-cнимки головного мозга (см. рис. 2, а, б) женщины 44 лет с гигантской опухолью гипофиза, распространяющейся в структуры основания черепа и носоглотку (уровень ПРЛ 545 000 мЕд/л). На фоне лечения (см. рис. 2, в, г) через 3 нед отмечено значимое уменьшение размера опухоли, что сопровождалось появлением профузной ликвореи (ПРЛ 6300 мЕд/л). Больной проведена эндоназальная эндоскопическая операция — удаление эндоселлярного остатка опухоли и пластика дефекта основания черепа с использованием аутожира, костного фрагмента носовой перегородки, гемостатической губки и клея. После операции отмечено снижение ПРЛ до 3412 мЕд/л. Возобновлена терапия каберголином в дозе 0,5 мг/нед, через 1 мес после операции уровень ПРЛ снизился до 971 мЕд/л с последующей полной его нормализацией еще через 2 мес (110 мЕд/л). Через 2 года от начала лечения больная продолжает принимать каберголин в дозе 0,25 мг/нед, сохраняется нормопролактинемия (250‒276 мЕд/л). При МРТ через 18 мес после операции: сформировалось вторичное пустое турецкое седло, в полости основной пазухи после-операционные изменения и пластические материалы (см. рис. 2, д, е).

Назальной ликвореей называется явное истечение ликвора, которое возникает в результате образования фистулы в структурах основания черепа [24]. В принятый в ННПЦН стандарт выявления назальной ликвореи входят: осмотр ЛОР-врача, наличие глюкозы в истекаемой жидкости и проведение КТ-цистернографии. Помимо этого существует тест на β2-трансферрин в отделяемой жидкости. Он является более точным диагностическим тестом, с более высокими чувствительностью (≈100%) и специфичностью (≈95%) в отличие от стандартного метода измерения глюкозы [24, 25]. Благодаря этому тесту возможно дифференцировать назальную ликворею с аллергическим ринитом [12]. К сожалению, у нас нет опыта его использования.

Назальная ликворея может возникнуть в результате травмы, нейрохирургического вмешательства, опухолей, воспаления и врожденных дефектов. В нашем случае мы рассматриваем назальную ликворею как осложнение консервативной терапии макропролактином с применением АДs [15, 25].

Макропролактиномы, возможно, являются единственными опухолями, при консервативной терапии которых может возникнуть назальная ликворея [19, 26—36]. Причина назальной ликвореи заключается в уменьшении размеров пролактином и открытии при этом фистулы в уже разрушенных опухолью твердой мозговой оболочке и костях основания черепа [27, 36].

Назальная ликворея может привести к развитию таких осложнений, как менингит, пневмоцефалия и интракраниальный абсцесс, который, оставаясь нелеченым, приводит к летальному исходу в 25—50% случаев [37].

Несмотря на опасность развития менингита при ликворее, возникшей вследствие консервативного лечения пролактином, профилактическое назначение антибиотиков остается спорным [29, 38].

Несмотря на то что в литературе [15] описаны единичные случаи спонтанного разрешения назальной ликвореи у подобных пациентов, мы придерживаемся активной хирургической тактики лечения. Оптимальным способом лечения, по нашему мнению, является хирургическая пластика ликворной фистулы с возможным одномоментным удалением опухоли, хотя тотальному удалению может препятствовать инфильтрация опухолью костей основания черепа и твердой мозговой оболочки [16]. При невыраженной ликворее можно ограничиться пластикой дефекта основания черепа клеем и/или искусственной ТМО [9]. При более выраженной ликворее для пластики дефекта рекомендуется использовать аутологический жир, фасцию и мукопериостальный лоскут [39]. При наличии противопоказаний к хирургическому лечению возможно на время прекратить консервативную терапию и установить наружный люмбальный дренаж [16].

Медиана срока развития ликвореи в нашем исследовании составила 1 мес после начала терапии каберголином, что связано с быстрым уменьшением размеров опухоли у пациентов с высокой чувствительностью к каберголину. Однако в одном случае мы наблюдали пациентку с отсроченным развитием ликвореи — через 76 мес от начала лечения.

Мы считаем, что для профилактики ликвореи лечение макропролактином независимо от их размера и уровня ПРЛ лучше начинать с низкой дозы каберголина, что, по нашему мнению, может пред-отвратить быстрое уменьшение размеров опухоли и соответственно развитие ликвореи. Пациенты с большими и гигантскими пролактиномами, инвазирующими структуры основания черепа, принимающие АДs, должны быть предупреждены о возможности такого осложнения и необходимости срочного обращения к ЛОР-врачу и нейрохирургу.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ichernov@nsi.ru

Статья посвящена консервативному лечению агонистами дофамина больших и гигантских пролактинсекретирующих аденом гипофиза, исходом которого явилось развитие назальной ликвореи вследствие уменьшения размеров опухоли, исполняющей роль своеобразной «пробки», закрывающей дефект в основании черепа. Уменьшение или исчезновение опухолевой ткани приводит к появлению ликворной фистулы между хиазмальной цистерной, турецким седлом и основной пазухой в случае ее (ткани) разрушения опухолевым субстратом.

Проведено наблюдение за 15 пациентами, которым было выполнено хирургическое вмешательство по поводу развития назальной ликвореи с пластикой основания черепа. Катамнез прослежен у 14 пациентов, в 13 из 14 случаев не отмечено роста опухоли или выявлено ее уменьшение на фоне дальнейшего снижения уровня ПРЛ (или его нормализации). Данная работа имеет большую практическую значимость, поскольку дает основной алгоритм ведения пациентов с большими и гигантскими пролактиномами, тактику их консервативного и при необходимости хирургического лечения, связанного с развитием назальной ликвореи. Подробно описываются тесты дифференциальной диагностики назальной ликвореи и других связанных с ней клинических состояний. Перечисляются основные этапы хирургической пластики основания черепа с применением ауто- и синтетических материалов.

Дизайн исследования построен на ретроспективном анализе историй болезней пациентов с гигантскими и большими пролактиномами, результатов хирургического лечения и последующего катамнестического наблюдения. Все случаи проанализированы адекватно, достаточно полно представлен клинический пример, описывающий процесс лечения в целом. Результаты исследования достоверны, заключение и выводы обоснованы полученными исследовательскими данными.

Список литературы представлен 39 источниками, из которых 6 отечественных и 33 зарубежных. Помимо ранних работ в списке литературы присутствуют и совсем современные публикации, что говорит об интересе к этой проблеме в современной медицине.

Резюме кратко, но полно передает содержание статьи, правильно структурировано. Иностранный перевод максимально точно передает смысл текста оригинала.

В целом работа представляет интерес не только для узкого круга нейрохирургов, занимающихся данной проблемой, но и для широкого круга эндокринологов, терапевтов, неврологов и оториноларингологов, сталкивающихся с подобного рода пациентами.

А.Ю. Григорьев (Москва)